Linaclotid je cyklický peptid, který se skládá ze 14 aminokyselin, z nichž tři jsou cysteiny, které tvoří disulfidové vazby.Linaclotid je strukturně příbuzný endogenním peptidům guanylin a uroguanylin, které jsou přirozenými ligandy receptoru guanylátcyklázy C (GC-C).GC-C receptor je exprimován na luminálním povrchu střevních epiteliálních buněk, kde reguluje sekreci tekutin a střevní motilitu.Linaclotid se váže na GC-C receptor s vysokou afinitou a specificitou a aktivuje ho zvýšením intracelulárních hladin cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP).cGMP je druhý posel, který zprostředkovává různé buněčné reakce, jako je sekrece chloridů a bikarbonátů, relaxace hladkého svalstva a modulace bolesti.Linaclotid působí lokálně v gastrointestinálním traktu a neproniká hematoencefalickou bariérou ani neovlivňuje centrální nervový systém.Linaclotid také produkuje aktivní metabolit, MM-419447, který má podobné farmakologické vlastnosti jako linaclotid.Linaclotid i jeho metabolit jsou odolné vůči proteolytické degradaci střevními enzymy a jsou převážně eliminovány v nezměněné formě stolicí (MacDonald et al., Drugs, 2017).
Aktivací receptoru GC-C zvyšuje linaklotid sekreci tekutiny do lumen střeva, což změkčuje stolici a usnadňuje pohyb střev.Linaclotid také snižuje viscerální přecitlivělost a zánět, které jsou spojeny se syndromem dráždivého tračníku (IBS) a dalšími gastrointestinálními poruchami.Linaclotid moduluje aktivitu střevního nervového systému a nociceptorů tlustého střeva, což jsou senzorické neurony, které přenášejí signály bolesti ze střeva do mozku.Linaclotid snižuje expresi genů souvisejících s bolestí, jako je substance P a kalcitoninový gen související peptid (CGRP), a zvyšuje expresi opioidních receptorů, které zprostředkovávají analgezii.Linaclotid také snižuje uvolňování prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin-1 beta (IL-1β) a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α), a zvyšuje uvolňování protizánětlivých cytokinů, jako je interleukin-10 (IL -10) a transformující růstový faktor beta (TGF-β).Tyto účinky linaklotidu zlepšují příznaky zácpy a bolesti břicha u pacientů s IBS nebo chronickou zácpou (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).
Linaclotid se ukázal jako účinný a dobře tolerovaný v několika klinických studiích zahrnujících pacienty s CC nebo IBS-C.V těchto studiích linaklotid zlepšil střevní návyky, jako je frekvence stolice, konzistence a úplnost;snížená bolest břicha a nepohodlí;a zvýšení kvality života a spokojenosti pacientů.Linaclotid také prokázal příznivý bezpečnostní profil, přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem byl průjem.Výskyt průjmu byl závislý na dávce a obvykle mírný až středně závažný.Ostatní nežádoucí účinky byly obecně podobné jako u placeba nebo s nízkou frekvencí.Žádné závažné nežádoucí účinky nebo úmrtí nebyly připisovány léčbě linaklotidem (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).
Linaclotid je nový a účinný lék pro pacienty s CC a IBS-C, kteří nereagovali dobře na konvenční terapie.Funguje tak, že napodobuje působení endogenních peptidů, které regulují střevní funkce a pocity.Linaclotid může zlepšit střevní návyky, snížit bolesti břicha a zlepšit kvalitu života těchto pacientů.
Obrázek 1. Bolest břicha/abdominální diskomfort a stupeň úlevy IBS týdenní respondenti během 12 týdnů.placebo;, linaklotid 290 μg.
(Yang, Y., Fang, J., Guo, X., Dai, N., Shen, X., Yang, Y., Sun, J., Bhandari, BR, Reasner, DS, Cronin, JA, Currie, MG, Johnston, JM, Zeng, P., Montreewasuwat, N., Chen, GZ a Lim, S. (2018) Linaclotide u syndromu dráždivého tračníku se zácpou: Randomizovaná studie fáze 3 v Číně a dalších regionech. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 33: 980–989. doi: 10.1111/jgh.14086.)
Jsme výrobcem polypeptidů v Číně s několikaletými zkušenostmi s výrobou polypeptidů.Hangzhou Taijia Biotech Co., Ltd. je profesionální výrobce polypeptidových surovin, který může poskytnout desítky tisíc polypeptidových surovin a může být také přizpůsoben podle potřeb.Kvalita polypeptidových produktů je vynikající a čistota může dosáhnout 98 %, což uznali uživatelé po celém světě.
