Cagrilintid je syntetický peptid, který napodobuje působení amylinu, hormonu vylučovaného slinivkou břišní, který reguluje hladinu glukózy v krvi a chuť k jídlu.Skládá se z 38 aminokyselin a obsahuje disulfidovou vazbu.Cagrilintid se váže jak na amylinové receptory (AMYR), tak na kalcitoninové receptory (CTR), což jsou receptory spřažené s G proteinem exprimované v různých tkáních, jako je mozek, slinivka břišní a kosti.Aktivací těchto receptorů může cagrilintid snížit příjem potravy, snížit hladinu glukózy v krvi a zvýšit výdej energie.Cagrilintide byl zkoumán jako potenciální léčba obezity, metabolické poruchy charakterizované nadbytkem tělesného tuku a zvýšeným rizikem cukrovky, kardiovaskulárních onemocnění a rakoviny.Cagrilintide prokázal slibné výsledky ve studiích na zvířatech a klinických studiích, prokázal významný úbytek hmotnosti a zlepšenou kontrolu glykémie u obézních pacientů s diabetem 2. typu nebo bez něj.
Obrázek 1. Homologický model cagrilintidu (23) vázaného na AMY3R.(A) N-terminální část 23 (modrá) je tvořena amfipatickým a-helixem, hluboce pohřbeným v TM doméně AMY3R, zatímco u C-terminální části se předpokládá, že přijme rozšířenou konformaci, která váže extracelulární část receptor.(29,30) Mastná kyselina připojená k N-konci 23, prolinové zbytky (které minimalizují fibrilaci) a C-koncový amid (nezbytný pro vazbu k receptoru) jsou zvýrazněny ve znázorněních tyčinky.AMY3R je tvořena CTR (šedá) navázanou na RAMP3 (protein modifikující aktivitu receptoru 3; oranžová).Strukturní model byl vytvořen pomocí následujících templátových struktur: komplexní struktura CGRP (receptor podobný kalcitoninovému receptoru; pdb kód 6E3Y) a apo krystalová struktura 23 páteře (pdb kód 7BG0).(B) Zvětšení 23 se zvýrazněním N-terminální disulfidové vazby, vnitřního solného můstku mezi zbytkem 14 a 17, „motivu leucinového zipu“ a vnitřní vodíkové vazby mezi zbytky 4 a 11. (převzato z Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Angating Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Některé z biologických aplikací cagrilintidu jsou:
Cagrilintid může modulovat aktivitu neuronů v hypotalamu, oblasti mozku, která řídí chuť k jídlu a energetickou rovnováhu (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintid může inhibovat spouštění orexigenních neuronů, které stimulují hlad, a aktivovat anorektické neurony, které potlačují hlad.Například cagrilintid může snížit expresi neuropeptidu Y (NPY) a aguti-příbuzného peptidu (AgRP), dvou silných orexigenních peptidů, a zvýšit expresi proopiomelanokortinu (POMC) a kokainem a amfetaminem regulovaného transkriptu (CART). anorexigenní peptidy, v arcuate nucleus hypotalamu (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide může také zvýšit sytící účinek leptinu, hormonu, který signalizuje energetický stav těla.Leptin je vylučován tukovou tkání a váže se na leptinové receptory na neuronech hypotalamu, inhibuje orexigenní neurony a aktivuje anorektické neurony.Cagrilintide může zvýšit citlivost leptinových receptorů a potencovat leptinem indukovanou aktivaci signálního přenašeče a aktivátoru transkripce 3 (STAT3), transkripčního faktoru, který zprostředkovává účinky leptinu na genovou expresi (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Tyto účinky mohou snížit příjem potravy a zvýšit výdej energie, což vede ke snížení hmotnosti.
Obrázek 2. Příjem potravy u potkanů po subkutánním podání Cagrilintide 23. (upraveno podle Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintid může regulovat sekreci inzulínu a glukagonu, dvou hormonů, které kontrolují hladinu glukózy v krvi.Cagrilintid může inhibovat sekreci glukagonu z alfa buněk slinivky břišní, což zabraňuje nadměrné produkci glukózy játry.Glukagon je hormon, který stimuluje rozklad glykogenu a syntézu glukózy v játrech, čímž zvyšuje hladinu glukózy v krvi.Cagrilintid může potlačit sekreci glukagonu vazbou na amylinové receptory a kalcitoninové receptory na alfa buňkách, které jsou spojeny s inhibičními G proteiny, které snižují hladiny cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) a příliv vápníku.Cagrilintid může také potencovat sekreci inzulínu z beta buněk ve slinivce břišní, což zvyšuje vychytávání glukózy svaly a tukovou tkání.Inzulin je hormon, který podporuje ukládání glukózy jako glykogenu v játrech a svalech a přeměnu glukózy na mastné kyseliny v tukové tkáni, čímž snižuje hladinu glukózy v krvi.Cagrilintid může zvýšit sekreci inzulínu vazbou na amylinové receptory a kalcitoninové receptory na beta buňkách, které jsou spojeny se stimulačními G proteiny, které zvyšují hladiny cAMP a příliv vápníku.Tyto účinky mohou snížit hladinu glukózy v krvi a zlepšit citlivost na inzulín, což může zabránit nebo léčit diabetes 2. typu (Kruse a kol., 2021, J Med Chem; Dehestani a kol., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintid může také ovlivnit funkci osteoblastů a osteoklastů, dvou typů buněk, které se podílejí na tvorbě a resorpci kosti.Osteoblasty jsou zodpovědné za produkci nové kostní matrice, zatímco osteoklasty jsou zodpovědné za rozklad staré kostní matrice.Rovnováha mezi osteoblasty a osteoklasty určuje kostní hmotu a sílu.Cagrilintid může stimulovat diferenciaci a aktivitu osteoblastů, což zvyšuje tvorbu kostí.Cagrilintid se může vázat na amylinové receptory a kalcitoninové receptory na osteoblastech, které aktivují intracelulární signální dráhy, které podporují proliferaci osteoblastů, přežití a syntézu matrice (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid může také zvýšit expresi osteokalcinu, markeru zrání a funkce osteoblastů (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid může také inhibovat diferenciaci a aktivitu osteoklastů, což snižuje kostní resorpci.Cagrilintid se může vázat na amylinové receptory a kalcitoninové receptory na prekurzorech osteoklastů, které inhibují jejich fúzi do zralých osteoklastů (Cornish et al., 2015).Cagrilintide může také snížit expresi tartrát-rezistentní kyselé fosfatázy (TRAP), markeru aktivity osteoklastů a kostní resorpce (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Tyto účinky mohou zlepšit kostní minerální hustotu a předcházet nebo léčit osteoporózu, stav charakterizovaný nízkou kostní hmotou a zvýšeným rizikem zlomenin (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
