Lidský beta-amyloid (1-42) protein, také známý jako Ap 1-42, je klíčovým faktorem při odhalování záhad Alzheimerovy choroby.Tento peptid hraje ústřední roli při tvorbě amyloidních plaků, záhadných shluků, které poškozují mozek pacientů s Alzheimerovou chorobou.S destruktivním účinkem narušuje komunikaci neuronů, spouští zánět a vyvolává neurotoxicitu, což vede ke kognitivním poruchám a poškození nervů.Zkoumání jeho mechanismů agregace a toxicity je nejen životně důležité;je to vzrušující cesta k vyřešení Alzheimerovy hádanky a vývoji budoucích terapií.
Ap 1-42 je peptidový fragment o 42 aminokyselinách, který je odvozen od štěpení amyloidního prekurzorového proteinu (APP) β- a y-sekretázami.Ap 1-42 je jednou z hlavních složek amyloidních plaků, které se hromadí v mozcích pacientů s Alzheimerovou chorobou, neurodegenerativní poruchou charakterizovanou kognitivní poruchou a ztrátou paměti.Ukázalo se, že Ap 1-42 má různé funkce a aplikace v biologickém a biomedicínském výzkumu, jako jsou:
1. Neurotoxicita: Ap 1-42 může tvořit rozpustné oligomery, které jsou schopné vázat se a narušovat funkci neuronových membrán, receptorů a synapsí.Tyto oligomery mohou také vyvolat oxidační stres, zánět a apoptózu v neuronech, což vede k synaptické ztrátě a smrti neuronů.Oligomery Ap 1-42 jsou považovány za více neurotoxické než jiné formy Ap, jako je Ap 1-40, což je nejhojnější forma Ap v mozku.Předpokládá se také, že oligomery Ap 1-42 jsou schopny se množit z buňky do buňky, podobně jako priony, a spouštět chybné skládání a agregaci jiných proteinů, jako je tau, který tvoří neurofibrilární spleti při Alzheimerově chorobě.
Ap 1-42 je široce považován za izoformu Ap s nejvyšší neurotoxicitou.Několik experimentálních studií prokázalo neurotoxicitu Ap 1-42 za použití různých metod a modelů.Například Lesné a spol.(Brain, 2013) zkoumali tvorbu a toxicitu Aβ oligomerů, což jsou rozpustné agregáty Aβ monomerů, a ukázali, že Aβ 1-42 oligomery měly silnější škodlivý účinek na neuronální synapse, což vedlo k poklesu kognitivních funkcí a ztrátě neuronů.Lambert a kol.(Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998) zdůraznili neurotoxicitu oligomerů Ap 1-42 a zjistili, že mají silný toxický účinek na centrální nervový systém, pravděpodobně ovlivněním synapsí a neurotransmiterů.Walsh a kol.(Nature, 2002) prokázali inhibiční účinek oligomerů Ap 1-42 na hipokampální dlouhodobou potenciaci (LTP) in vivo, což je buněčný mechanismus, který je základem učení a paměti.Tato inhibice byla spojena s poruchou paměti a učení, zdůrazňující dopad Ap 1-42 oligomerů na synaptickou plasticitu.Shankar a kol.(Nature Medicine, 2008) izolovali dimery Ap 1-42 přímo z mozků Alzheimerovy choroby a prokázali jejich účinek na synaptickou plasticitu a paměť, čímž poskytli empirický důkaz neurotoxicity oligomerů Ap 1-42.
Kromě toho Su et al.(Molecular & Cellular Toxicology, 2019) provedli transkriptomickou a proteomickou analýzu neurotoxicity indukované Ap 1-42 v buňkách neuroblastomu SH-SY5Y.Identifikovali několik genů a proteinů, které byly ovlivněny Ap 1-42 v drahách souvisejících s apoptotickým procesem, translací proteinů, katabolickým procesem cAMP a odpovědí na stres endoplazmatického retikula.Takeda a kol.(Biological Trace Element Research, 2020) zkoumali roli extracelulárního Zn2+ v neurotoxicitě indukované Aβ 1-42 u Alzheimerovy choroby.Ukázali, že Ap 1-42-indukovaná intracelulární toxicita Zn2+ byla urychlena stárnutím v důsledku zvýšení extracelulárního Zn2+ souvisejícího s věkem.Navrhli, že Ap 1-42 kontinuálně secernovaný z neuronových zakončení způsobuje s věkem související pokles kognitivních funkcí a neurodegeneraci prostřednictvím intracelulární dysregulace Zn2+.Tyto studie naznačují, že Ap 1-42 je klíčovým faktorem při zprostředkování neurotoxicity a progrese onemocnění u Alzheimerovy choroby ovlivněním různých molekulárních a buněčných procesů v mozku.
2. Antimikrobiální aktivita: Bylo popsáno, že Ap 1-42 má antimikrobiální aktivitu proti různým patogenům, jako jsou bakterie, houby a viry.Ap 1-42 se může vázat a narušovat membrány mikrobiálních buněk, což vede k jejich lýze a smrti.Ap 1-42 může také aktivovat vrozený imunitní systém a rekrutovat zánětlivé buňky do místa infekce.Některé studie naznačují, že akumulace Ap v mozku může být ochrannou reakcí na chronické infekce nebo poranění.Avšak nadměrná nebo dysregulovaná produkce Ap může také způsobit vedlejší poškození hostitelských buněk a tkání.
Bylo popsáno, že Ap 1-42 vykazuje antimikrobiální aktivitu proti řadě patogenů, jako jsou bakterie, houby a viry, jako je Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans a virus Herpes simplex typu 1, interakcí s jejich membránami a způsobující jejich narušení a lýzu.Kumar a kol.(Journal of Alzheimer's Disease, 2016) prokázali tento účinek tím, že prokázali, že Aβ 1-42 změnil permeabilitu membrán a morfologii mikrobiálních buněk, což vedlo k jejich smrti.Kromě svého přímého antimikrobiálního účinku může Ap 1-42 také modulovat vrozenou imunitní odpověď a rekrutovat zánětlivé buňky do místa infekce.Soscia a kol.(PLoS One, 2010) odhalil tuto roli tím, že uvedl, že Aβ 1-42 stimuloval produkci prozánětlivých cytokinů a chemokinů, jako je interleukin-6 (IL-6), tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF-α), monocyty chemoatraktant protein-1 (MCP-1) a makrofágový zánětlivý protein-1 alfa (MIP-1α), v mikrogliích a astrocytech, hlavních imunitních buňkách v mozku.
Obrázek 2. Ap peptidy mají antimikrobiální aktivitu.
(Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA, Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD. Amyloid beta-protein spojený s Alzheimerovou chorobou je antimikrobiální peptid. PLoS One . 3. března 2010; 5(3):e9505.)
Zatímco některé studie naznačují, že akumulace Aβ v mozku může být ochrannou reakcí na chronické infekce nebo poranění, protože Aβ může působit jako antimikrobiální peptid (AMP) a eliminovat potenciální patogeny, komplexní souhra mezi Aβ a mikrobiálními prvky zůstává téma vyšetřování.Jemnou rovnováhu zdůrazňuje výzkum Moira et al.(Journal of Alzheimer's Disease, 2018), což naznačuje, že nevyvážená nebo nadměrná produkce Aβ může neúmyslně poškodit hostitelské buňky a tkáně, což odráží složitou dvojí povahu rolí Aβ při infekci a neurodegeneraci.Nadměrná nebo dysregulovaná produkce Ap může vést k jeho agregaci a ukládání v mozku za vzniku toxických oligomerů a fibril, které narušují funkci neuronů a vyvolávají neurozánět.Tyto patologické procesy jsou spojeny s kognitivním poklesem a ztrátou paměti u Alzheimerovy choroby, neurodegenerativní poruchy charakterizované progresivní demencí.Proto je rovnováha mezi prospěšnými a škodlivými účinky Ap zásadní pro udržení zdraví mozku a prevenci neurodegenerace.
3. Export železa: Ukázalo se, že Ap 1-42 se účastní regulace homeostázy železa v mozku.Železo je nezbytným prvkem pro mnoho biologických procesů, ale nadbytek železa může také způsobit oxidační stres a neurodegeneraci.Ap 1-42 se může vázat na železo a usnadnit jeho export z neuronů přes ferroportin, transmembránový transportér železa.To může pomoci zabránit akumulaci železa a toxicitě v mozku, protože přebytek železa může způsobit oxidační stres a neurodegeneraci.Duce a kol.(Cell, 2010) uvedli, že Ap 1-42 se váže na ferroportin a zvyšuje jeho expresi a aktivitu v neuronech, což vede ke snížení intracelulárních hladin železa.Ukázali také, že Ap 1-42 snižuje expresi hepcidinu, hormonu, který inhibuje ferroportin, v astrocytech, což dále zvyšuje export železa z neuronů.Avšak Ap vázaný na železo se také může stát náchylnějším k agregaci a ukládání v extracelulárním prostoru za vzniku amyloidních plaků.Ayton a kol.(Journal of Biological Chemistry, 2015) uvedl, že železo podporovalo tvorbu Ap oligomerů a fibril in vitro a in vivo.Také ukázali, že chelace železa snížila agregaci a ukládání Ap u transgenních myší.Proto je rovnováha mezi prospěšnými a škodlivými účinky Ap 1-42 na homeostázu železa zásadní pro udržení zdraví mozku a prevenci neurodegenerace.
Jsme výrobcem polypeptidů v Číně s několikaletými zkušenostmi s výrobou polypeptidů.Hangzhou Taijia Biotech Co., Ltd. je profesionální výrobce polypeptidových surovin, který může poskytnout desítky tisíc polypeptidových surovin a může být také přizpůsoben podle potřeb.Kvalita polypeptidových produktů je vynikající a čistota může dosáhnout 98 %, což uznali uživatelé po celém světě.
